色妹妹激情网 学术前沿｜好意思国宫颈癌筛查指南，Bethesda宫颈细胞学证明系统和临床处治指南的更新
宫颈癌于今仍然是全球性全球卫生问题。以东谈主群为基础的癌症早期筛查和防患决策，包括疫苗接种、宫颈细胞学筛查和HPV病毒检测，以及相应的临床处理色妹妹激情网，也曾造成了一套齐全的高质料宫颈癌防治实施体系，显贵提高了妇女的生涯质料。因为（1）宫颈癌筛查的践诺哄骗；（2）Bethesda宫颈/阴谈细胞学证明的圭表化；（3）对宫颈癌HPV致病机理意志的提高；（4）相应的临床处理决策的不断完善更新，大地面拖沓了全球宫颈癌的疾病职守。本综述旨在融会宫颈癌筛查和处治指南的演变，描写Bethesda宫颈细胞学证明系统更新、HPV疫苗和检测的进展，并驻防强调了现行防治政策和临床处理的要道信息。
一、宫颈癌筛查指南、细胞学证明系统和临床处治指南的历史归来宫颈癌曾是全球妇女癌症死亡的主要原因之一。关联词，在往常的几十年中，宫颈癌的发病率和死亡率显贵着落，主如果因为：
（1）宫颈癌筛查的告捷普及哄骗；
（2）TBS宫颈/阴谈细胞学证明系统的圭表化；
（3）对HPV在宫颈癌发病机理意志的提高；
（4）相应的处治指南的更新。
1943年，George Papanicolaou编写了《通过阴谈涂片会诊子宫癌》，将宫颈细胞学先容给了全寰宇。Diane Solomon等东谈主于1988年发布了初版TBS，为宫颈细胞学提供了被闲居禁受的表率证明系统，也为以后宫颈癌筛查和处治指南制定提供了依据。此外TBS系统初度将“样本舒心度”加入细胞学证明中，并推选对鳞状上皮内病变分两级证明：初级别病变和高档别病变。这个启动版的证明系统之主见是更灵验径直地向临床大夫传达宫颈细胞学的发现。不久之后在1991年，好意思国阴谈镜和宫颈病理学会（ASCCP）也相应的制定了对于宫颈细胞学非常的妇女诊治的暂行共鸣指南。
跟着对宫颈癌发欲望制意志的不断深入，更新的TBS 2001版增多了宫颈腺病变的术语和判读圭表，并第一次引入液基细胞学和HPV检测。至此接下来的13年中，2001版的TBS年景为国际细胞病理学界的基本宫颈细胞学证明的圭表指南，对细胞病理东谈主员和临床大夫的培育和推行产生了长远的影响。在2006年和2012年，为了与新版的TBS术语保握一致，ASCCP更新了临床诊治处治指南。2001年至2002年，好意思国癌症协会（ACS）也初度召集了多学科内行小组，发布了宫颈癌筛查指南，建议筛查年齿为20岁，对ASC-US加入响应性HPV检测。2012年，ACS、ASCCP和ASCP（好意思国临床病理学会）又一次更新了宫颈癌筛查指南。新的筛查指南波及适龄筛查的政策、规矩了筛查年齿的肇始（21岁脱手，65岁结束），以及提议了接种HPV16和HPV18疫苗女性的防患政策。
TBS的最新改动版于2014年12月发布。更新后的TBS在术语上继续推选使用调处和可重复的细胞学证明，包括五个构成部分：标本类型、标本舒心度评估、总体分类、判读看法/着力和赞助性检测。TBS 2014版的主要更新包括：良性发扬的子宫内膜细胞的证来岁龄由≥40岁改动为≥45岁；不推选使用“初级别鳞状上皮内病变，不行扼杀高档别鳞状上皮内病变LSIL-ASC-H”术语等。2018年，好意思国防患就业责任组对宫颈癌筛查再次作念了更新，对于30~65岁的女性增多了每5年一次的HPV单独检测算作替代决策。
2020年，ACS发布了最新的宫颈癌筛查指南。与2012版比拟，新的ACS指南主要有以下四个方面的紧迫更新：
（1）初度筛查的年齿由21岁调整为25岁；
（2）HPV检测为主的筛查、HPV检测与细胞学纠合筛查或细胞学为主的筛查从25岁脱手；
av百科（3）首选的筛查步伐建议每5年进行一次HPV检测。
2020ACS筛查指南的提议，是基于HPV检测着力，HPV检测单独或与细胞学检讨纠合使用的风险阈值，可用于带领临床处理（调整筛查频率、阴谈镜检讨、诊疗等）。强调了临床处理是基于CIN3的发病风险而非检测着力。2019年ASCCP临床处治指南将病东谈主的年齿、生养史等也纳入磋商因素。风险值的细目基于检讨着力和病史的结合。HPV16阳性且细胞学HISL的25岁及以上女性，其CIN3 的即时风险≥60%，因而首选立即诊疗。对于组织学CIN2/3或宫颈腺癌，首选切除性诊疗，对于CIN1，建议进行不雅察性随访。若初筛HPV16或18阳性，即便细胞学检讨阴性，也需进行阴谈镜检讨和活检。对于组织学高档病变初度诊疗后的患者，建议进行每3年一次的毕生随访。
二、Bethesda宫颈细胞学证明系统三项带领原则1.宫颈细胞学证明的分类术语辞寰宇范围内的不同实验室之间应当调处，同期不错根据腹地区的情况进行调整；2.宫颈细胞学证明应当向临床大夫提供联系和临床适用的信息；3.证明中使用的术语应当进行依期更新，以呼支吾刻下对于宫颈癌筛查的融会。
制片步伐液基制片：FDA批准的两种液基制片决策1.ThinPrep™（Hologic Inc.）：需要一台拓荒和迥殊的聚碳酸酯过滤膜，细胞从过滤膜回荡到载玻片上直径20mm的圆形区域内。2.SurePath™（BD Diagnostics）：通过前期样本处理后，由绸缪机限度的抽吸系统和离神思将细胞固定在载玻片上的直径12.5mm的圆形区域内。传统涂片：将细胞液体标本径直涂在载玻片。
样本舒心度不舒心：该类别包括：
（1）拒收/未处理的标本；
（2）已处理和阅片但不行舒心评估上皮非常的标本，后者为临床最常见的情况。
圭表：具有正常宫颈剖解结构的女性样本应当至少有5,000个（LBP）或8,000~12,000个泄漏和保存邃密的鳞状或鳞化细胞。和简易估算细胞数目的步伐：ThinPrep，100个10倍视线中，50个细胞/视线，或50个10倍视线中，1,600个细胞/视线；SurePath，42个10倍视线中，118个细胞/视线，或118个10倍视线中，676个细胞/视线。证明中还应包括是否存在宫颈管/移行区（EC/TZ）身分。逾越75%的鳞状上皮细胞由于无法明晰识别而评估为不舒心。证明中应当说明是由于血液、粘液、润滑剂、炎症、制片时代八成仅由于细胞数目不及而使标本不舒心。
CAP公布的好意思国实验室中标本不舒心证明的中位数：2006年1.0%（CP）、1.1%（ThinPrep）和0.3%（SurePath），2022年1.1%（CP）、1.6%（ThinPrep）和0.3%（SurePath）。2019年ASCCP基于风险的处治指南更新建议对于不舒心标本，应在2~4个月后重复细胞学检讨。对于并吞两次细胞学检讨标本不舒心的，或已知HPV16/18阳性但细胞学检讨标本不舒心的妇女，推选阴谈镜检讨。对于禁受过放疗、化疗、子宫切除术或宫颈切除术的妇女，常出现宫颈局促或萎缩，不错磋商禁受2000个细胞数的较低阈值。
判读/着力无上皮内病变或恶性病变（NILM）
由于宫颈细胞学检讨的主要主见是筛查鳞癌或其癌前病变，这一类别包含了闲居的非肿瘤性病变，如炎症（淋巴细胞性宫颈炎等）、生感性改变（子宫内膜细胞、萎缩、化生、角化性改变等）、化学/物理损害八成激生性改变（妊娠联系改变、定植或传染性病毒/细菌/真菌、宫内节育器等，图1）。
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图1 真菌感染所致的“烤肉串”细胞面貌
（a）滴虫感染，（b）假丝酵母菌感染，孢子，（c）菌丝
如前所述，该类别中零碎的子宫内膜（图2）是正常生理征象，然则对于45岁以上的妇女，要求证明子宫内膜细胞的存在。一项Meta-analysis商酌泄漏，细胞学检讨发现子宫内膜细胞的40岁以上妇女，活检证据为子宫内膜增生和癌的风险分离为12%和6%，哄骗2001年TBS证明后，该风险缩小至2%和1.1%。为了进一步擢升证明子宫内膜细胞的预测价值，2014版TBS将证来岁龄调整至45岁以上。
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图2 正常子宫内膜细胞簇造成三维（a）或腺体样（b）结构
好意思国14~59岁女性HPV的总阳性率42.5%（高危型29%，低危型28.5%）。一项对全球1,016,719名细胞学检讨着力正常的女性进行HPV检测的Meta-analysis商酌泄漏，其HPV阳性率为11.7%。在细胞学检讨正常的女性中，最常见的HPV感染类型如下：HPV16（3.2%）、HPV18（1.4%）、HPV52（0.9%）、HPV31（0.8%）、HPV58（0.7%）。30岁以上细胞学检讨阴性的女性HPV阳性率在3.4~8.2%之间，细胞学阴性30岁以下的女性hrHPV的检出率较高（8.0%）色妹妹激情网，但30岁以上的仅为1.9%（490/25259例）。
2019年ASCCP基于风险的处治指南指出，HPV阳性且细胞学正常的女性的即时风险为2.1%，建议一年后随访，但细胞学正常HPV16/18阳性时则应试虑阴谈镜检讨。
意旨不解确的非典型鳞状上皮细胞（ASC-US）
ASC-US漫骂典型鳞状上皮细胞（ASC）分类术语之一，占ASCs的90%，示意可能存在LSIL病变，然则凭据尚不充分，但高达10~20%的细胞ASC-US且HPV阳性的女性，其组织学随访发现高档病变。会诊ASC-US的三个细胞学特征为：核增大、核质比增多、核的隐微改变（染色质增多、粗颗粒、不司法、恍惚、多核等，图3）。
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图3 ASC-US，细胞核增大，染色质匀细，核膜光滑（a~d），a中伴假丝酵母菌感染ASC-US的会诊相对主不雅，重复性较差。非典型性角化不全或不都备挖空化细胞可证明为ASC-US。
CAP公布的好意思国实验室ASC-US证明中位数：2006年2.4%（CP）、4.9%（ThinPrep）和4.1%（SurePath），2022年1.7%（CP）、5.4%（ThinPrep）和4.7%（SurePath）。文件报谈细胞学ASC-US女性的hrHPV感染率为31.2~34.5%。CAP造访数据泄漏，50%的实验室证明的ASC-US妇女hrHPV阳性率为36.6%，但21%的实验室证明的阳性率低于25%。ASC-US/LSIL分流商酌（ALTS）中，细胞学ASC-US的hrHPV感染率为48%，Cervista HPV HR测试的III期检修数据泄漏，hrHPV感染率为57.1%。细胞学ASC-US且hrHPV DNA阳性的女性，组织学随访为CIN2/3的概率在4.3-26.7%之间。根据2019年ASCCP基于风险的处治指南，HPV阳性细胞学ASC-US的CIN3 即时风险为4.5%，建议阴谈镜检讨，HPV阴性细胞学ASC-US，病史未知者不错三年后复查（CIN3 的5年期风险为0.40%）。
非典型鳞状上皮细胞，不除外HSIL（ASC-H）
ASC-H在ASCs中相对较少，占10%，领导HSIL的细胞学改变。ASC-H的两种常见细胞学模式包括非典型不闇练化生细胞和拥堵的片状细胞，发扬为核质比增多的小细胞面貌。
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图4 ASC-H，细胞核增大，核质比高（a~d）非典型不闇练化生细胞模式的会诊圭表为单个散在或小簇的化生细胞，细胞核面积是正常细胞的1.5~2.5倍。拥堵的片状细胞模式会诊圭表为拥堵的鳞状上皮，细胞核难以不雅察，细胞质浓厚，细胞呈多边形（图4）。
CAP公布的好意思国实验室ASC-H证明中位数：2006年0.2%（CP）、0.3%（ThinPrep）和0.3%（SurePath），2022年0.1%（CP）、0.4%（ThinPrep）和0.3%（SurePath）。Magee妇女病院和ALTS数据证明的ASC-H患者中hrHPV阳性率分离为33.3%和85.6%之间，诀别很大，大精深商酌报谈平均为55%。根据2019年ASCCP指南，细胞学ASC-H女性CIN3 的即时风险>25%，清醒高于4%的阈值。此外，对于HPV阳性细胞学ASC-H者，CIN2 和CIN3 的即时风险分离增多到50%和26%。HPV阳性和阴性时，ASC-H的CIN3 风险有很大不同，HPV阳性者CIN3 风险为26%，癌症风险为0.92%，HPV阴性者分离为3.4%和0.69%。
诚然ASCCP指南建议对ASC-H妇女行阴谈镜检讨，但好意思国许多病院对ASC-H仍进行HPV响应性检讨，如HPV检测着力为阴性，可磋商行宫颈细胞学和HPV检测随访。
高档别鳞状上皮内病变（HSIL）
HSIL细胞一般较小，细胞质闇练度较低，核质比显贵增多，无清醒的细胞质，核膜非常不司法，常见清醒凹迹，细胞核深染。细胞学中有几种HSIL疑难判读模式：合胞体样细胞聚首/核深染拥堵的细胞团、累及腺体、貌似子宫内膜细胞和配置细胞模式、单个和惊叹的袖珍HSIL细胞、角化性HSIL、萎缩性HSIL以及具有HSIL特征的LSIL（图5）。
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图5 HSIL，高核质比，核深染，偶见散在的单个细胞（a~d）CAP公布的好意思国实验中HSIL证明中位数：2006年0.3%（CP）、0.6%（ThinPrep）和0.3%（SurePath）；2022年0.2%（CP）、0.4%（ThinPrep）和0.3%（SurePath）。
加州凯撒医疗集团（KPNC）2010年的商酌泄漏，细胞学HSIL的30岁及以上女性hrHPV阳性率为92.2%，匹兹堡大学Magee妇女病院数据泄漏，细胞学HSIL的hrHPV总阳性率为95.7%，跟着年齿的增多略有着落。总之，细胞学HSIL者需要立即进行临床诊疗。对于25岁或以上的非妊娠患者，细胞学HSIL且HPV16阳性时，CIN3 的即时风险≥60%，首选立即临床诊疗。对于细胞学HSIL，HPV16/18阴性且阴谈镜检讨着力都备正常的患者，不建议进行当场多点活检。根据2019年ASCCP的处治指南，这类患者可进行非活检性随访。
非典型腺细胞（AGC）
细胞学检讨的主见并非主要筛查腺的病变，因为取样贫困，而况聪惠度有限。这一类别包括：
（1）非典型-宫颈管腺细胞；
（2）非典型-子宫内膜腺细胞；
（3）非典型-腺细胞；
（4）非典型-宫颈管腺细胞，倾向于肿瘤；
（5）非典型-腺细胞，倾向于肿瘤；
（6）宫颈管原位腺癌；
（7）腺癌，宫颈管或宫内膜，或子宫外或NOS（图6）。
CAP公布的好意思国实验室AGC证明的中位数情况：2006年和2022年均为0.1%（CP）、0.2%（ThinPrep）和0.2%（SurePath）。
非典型宫颈管腺细胞一个重复性很差的判读类别。判读圭表包括：腺细胞拥堵、核类似和增大（是正常宫颈管细胞的3~5倍）、偶见核良善惨酷的核分裂象。非典型宫颈管腺细胞，倾向于肿瘤：细胞面貌学变化不管在量和质上均不及以判读为宫颈管原位腺癌或浸润性腺癌，细胞呈玫瑰花环或腺体样结构，核质比增多，核拥堵/假复层，核增大，染色质增多，偶见核分裂。非典型子宫内膜腺细胞和倾向于肿瘤的可重复性较差，良性与非典型子宫内膜腺细胞面貌学的区别主要基于核增大的过程。在判读非典型子宫内膜细胞时，临床所见和病史如宫内节育器，息肉等漫骂常紧迫的。宫颈管原位腺癌的典型细胞面貌特征为柱状细胞，核增大，染色质增多、非常，假复层，可见核分裂，无肿瘤教育。
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图6（a）宫颈管原位腺癌，腺细胞摆设羽毛状（b-c）腺癌，NOS：细胞造成腺体样结构，核拥堵类似，染色质增多（d-f）鳞癌，橘红色肿瘤细胞，不司法的核轮廓、核浓染，蝌蚪样特征，布景为肿瘤教育AGC的hrHPV阳性率介于20~40%之间。KPNC报谈的30岁以上女性的hrHPV阳性率为21.3%，Magee妇女病院为24.3%（75/309），与Derchain等东谈主证明的29%类似。此外，Rabelo-Santos等东谈主证明，在AGC或AIS的妇女中，hrHPV阳性率为43%，HPV16是最常见的类型，其次为HPV18。HPV16与鳞癌和腺癌均显贵联系，而HPV18与腺癌的联系性更强。在Mulem E等东谈主的商酌中，20.3%（33/161）的AGC检测到hrHPV阳性，其中8%为HPV16/18。
细胞学AGC的组织学随访情况为：AIS（3~4%），CIN2 （9%），浸润性癌（2~3%）。AGC的CIN2 和CIN3 的即时风险在HPV阳性时为40%和26%，HPV阴性时的CIN3 即时风险为1.1%。对于非妊娠期的所有这个词年齿段AGC和AIS患者，除非典型子宫内膜腺细胞之外，不管HPV着力怎么，均建议进行阴谈镜检讨和宫颈管搔刮。对于35岁以上八成35岁以下有子宫内膜癌风险的女性，也建议进行子宫内膜取样。对于活检未发现组织学HSIL或原位腺癌/腺癌的AGC妇女，建议一到两年后进行纠合筛查，如果随访着力有任何非常，即进行阴谈镜检讨。
HPV检测
共有逾越140多种HPV亚型根据其对宫颈的致癌性被分为高危型和低危型。当今有5种FDA批准的HPV纠合和分型检测：
（1）HC2 HPV DNA test（2001年批准），检测13种HPV（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68）；
（2）Cervista HPV HR test，用于检测14种hrHPV和Cervista HPV16、18/45分型检测（现已退出好意思国商场）；
（3）Cobas 4800 HPV test（2011年批准），一种基于hrHPV DNA的PCR筛查检测，用于挑升识别HPV16和18型，同期通过real-time PCRPCR检测其余12个高危类型（31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68）；（4）Aptima HPV test（2012年批准），用于检测14种hrHPV，以及Aptima HPV16 18/45基因分型。（5）Becton Dickinson的Onclarity HPV test，2018批准，并于2020年批准拓展HPV基因分型，可检测HPV16、18、45、31、51、52、33 58、35 39 68和56 59 66。其中仅有Roche Cobas HPV检测和BD Onclarity HPV检测获FDA批准可用于宫颈癌一线筛查。
HPV疫苗简介
“HeLa细胞”——从死于宫颈癌的非裔好意思国妇女Henrietta Lack取得的体外长生宫颈癌细胞株，是HPV疫苗研发的基础。
好意思国免疫推行商榷委员会建议在11或12岁时接种HPV疫苗。当今有三种防患性的HPV疫苗在好意思国取得许可，均由非传染性的病毒样颗粒构成：九价（9vHPV，Gardasil 9，Merck&Co.2014），四价（4vHPV，Gardasil，Merck&Co.2006）和二价（2vHPV，Cervarx，GlaxoSmithKline，2007）。九价针对HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58，四价针对HPV6、11、16和18，二价仅针对HPV 16和18。九价HPV疫苗是好意思国当今独一哄骗的疫苗居品。
HPV疫苗具有很强的安全性，在临床检修中除了个别证明了接种疫苗后的通顺功能禁锢，从未出现过任何要紧不良事件。2009年，WHO初度建议在全球范围内向9~14岁的女孩接种HPV疫苗。HPV疫苗过甚安全性得到了WHO和全球疫苗安全商榷小组的招供。WHO对HPV疫苗接种时刻的最新建议如下：
（1）9~14岁，一到两针；
（2）15~20岁，一到两针；
（3）21岁以上，两针，拆开6个月。
该建议的主见是，性生涯脱手之前的9-14岁女孩是疫苗接种的主要指标东谈主群，同期建议在可行性和经济要求允许下，为男性和老年女性等次要指标东谈主群进行接种。
预测
在好意思国宫颈癌筛查正在履历从细胞学检讨到纠合筛查和hrHPV一线筛查决策的调理。关联词，由于HPV检测的低特异性以及HPV阴性宫颈癌的存在，许多实验室仍然哄骗Aptima和HC2检测步伐（FDA莫得认证用作念一线筛查）HPV，是以（HPV一线筛查临床哄骗很少，猜想约占不及5%的商场。好意思国大精深病院现行的筛查决策仍然为：脱手筛查年齿为21岁；21~29岁，以细胞学检讨为主，ASC-US响应性HPV检测；30~65岁，主要步伐为细胞学和HPV检测纠合筛查，或以细胞学为主的筛查为。最符合的决策需要临床大夫、病理大夫和患者共同勤奋，针对每个具体病例进行详尽考量。[1] Wang T, Zhang H, Liu Y, Zhao C. Updates in Cervical Cancer Screening Guidelines, The Bethesda System for Reporting Cervical Cytology, and Clinical Management Recommendations. J Clin Transl Pathol. Published online: Apr 21, 2023. doi: 10.14218/JCTP.2023.00004.
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原文第一作家
王天南MD，PhD好意思国南加州大学Keck医学院病理系助理证明
妇科，乳腺病理和细胞病理大夫
主要科研标的：妇科恶性肿瘤的会诊和分类、乳腺癌妇科肿瘤的生物象征、乳腺癌临床会诊和诊疗。
发表超30篇英文医学科研论文，参与撰写章节“pathology of the ovary, fallopian tube and peritoneum, springer, 2022.
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汉文编译
郭永真PhD郑州大学第三附庸病院病理大夫
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汉文审阅 原文作家
赵澄泉MD好意思国匹兹堡大学医学院证明妇科、乳腺病理学和细胞病理学内行，细胞病理学主任中国阴谈镜及宫颈病理学会（CSCCP）首席国际医学参谋人主要商酌标的：宫颈癌筛查、宫颈细胞学、HPV检测等已发表医学科研论文220篇、论文摘要160篇色妹妹激情网，主编8部汉文医学竹帛和主审7部英文翻译书
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